Основная черта нового тысячелетия – гуманиза ция различных сфер нашего бытия. Гуманистическое мировоззрение диктует возрастающий интерес к уве личению качества и продолжительности человеческой жизни.
Достижение подобной цели предполагает, в ча стности, создание материалов для искусственных орга нов и тканей. За последние 30 лет прошлого века ис пользовано более 40 различных материалов - керамика, металлы, полимеры для лечения, восстановления и за мены более 40 различных частей человеческого тела, включая кожные покровы, мышечную ткань, кровеносные сосуды, нервные волокна, костную ткань.

Разработка заменителей костной ткани знаменует, по сло вам одного из патриархов направления – профессора Лондонского университета Ларри Хенча, революционный этап в развитии человечества: “Тысячелетия тому назад открытие того, что огонь может превратить бесформенную глину в керамическую утварь, привело к возникновению земледельческой цивилизации и радикально улучшило качество и продолжительность жизни.

Другая революция произошла уже в наши дни в области использования керамики в медицинских целях.
Это инновационное применение специально спроек- тированных керамических материалов для замены и лечения больных или поврежденных частей тела” [1].
Исследования, разработка и производство биоке- рамических материалов составляют существенный сегмент современного рынка наукоемких технологий.

Можно дать следующую осторожную оценку парамет- ров рынка биокерамики: емкость 2,3 млрд долл., прогнозируемый годовой прирост составляет 7–12%, объемы требуемых материалов оцениваются на уровне десятков тонн [1, 2].

Число больных, нуждающихся в операциях по восстановлению целостности кости, до- вольно велико: для США эта цифра составляет 1 млн человек и более ежегодно.
В статье дан обзор некоторых керамических мате- риалов. Рассмотрены проблемы, возникающие в тех случаях, когда мы пытаемся рассматривать конкрет- ный материал в качестве биокерамики.

Какой должна быть биокерамика

Кость имеет довольно сложное строение и разнооб- разный тканевый состав. Выдающиеся механические характеристики компактного вещества обеспечиваются особым пространственным расположением образую- щих его структурных компонентов – костных пласти- нок толщиной 3–10 мкм [3, 4].

Три основные группы веществ составляют кость: коллаген = 25 мас. % – органическая составляющая ко стной ткани, или костный матрикс,
фосфаты каль ция = 65 мас. % – неорганическая составляющая и вода = 10 мас. %.
Кроме указанных веществ в костной ткани присутствуют в малых количествах другие органические соединения, отличные от коллагена белки, полисахариды, липиды.
Кроме (Ca)2+ и (PO4)3? элементный состав костной ткани представлен также другими ионами (табл. 1).

Коллаген придает тканям организма необходимую механическую прочность при деформациях типа растя жения и изгиба. Молекулы коллагена, состоящие из трех скрученных спирально полипептидных нитей, спо собны собираться в волокна диаметром 100–2000 нм. Прочность костной ткани на сжатие обусловлена мине ральной составляющей – фосфатами кальция (преиму- щественно в форме ГАП = гидроксиапатит Ca10(PO4)6(OH)2.

Кристаллы гидроксиапатита присутствуют в кости в форме пластин с размерами 50?20?5 нм, ори ентированных определенным образом по отношению к оси коллагеновых волокон.
Выделяют до семи уровней организации - архитек туры костной ткани (рис. 1).

Рис. 1. Иерархические уровни организации костной ткани - VII уровень, не показанный на рисунке, связан с различным характером укладки коллагеновых мо- лекул.

Органический костный матрикс и неорганическая составляющая образуют своеобразный композиционный материал. Воспроиз вести досконально морфологию костной ткани in vitro, и, следовательно, достичь такого же, как у кости, соче тания биологических и механических свойств не пред ставляется возможным в ближайшее время.

Биоматериалы, претендующие на роль имплантатов, должны удовлетворять требованиям, диктуемым описанной выше структурой, составом и свойствами костной ткани:
1) химические свойства – отсутствие нежелательных химических реакций с тканями и межтканевыми жидкостями, отсутствие коррозии;
2) механические характеристики биокерамики должны быть близкими к таковым для кости, например, различие в упругости может привести к утрате им плантата вследствие резорбции находящегося с ним в контакте костного вещества, см. раздел “Биоинертная керамика”;
3) биологические свойства – отсутствие реакций со стороны иммунной системы организма, срастание с костной тканью, стимулирование процесса образования костной ткани - остеосинтеза;
4) для быстрого прорастания костной ткани в им- плантат необходимо наличие в последнем сквозных пор размером 100–150 мкм.

Используемые в настоящее время материалы можно разделить на три большие группы, применяя в качестве критерия отклик организма на введенный в него имплантат [1]:
1) токсичные (окружающие ткани отмирают при контакте) – большинство металлов;
2) биоинертные (нетоксичные, но биологически неактивные) – керамика на основе Al2O3, ZrO2;
3) биоактивные (нетоксичные, биологически ак- тивные, срастающиеся с костной тканью) – компози- ционные материалы типа биополимер – фосфат каль- ция, керамика на основе фосфатов кальция, биостекла.

Биоэнертная керамика

Два свойства делают керамику привлекательной в качестве материала для изготовления имплантатов. Во- первых, ее исключительная химическая инертность, во-вторых, высокая прочность.
К сожалению, оба этих достоинства имеют свою обратную сторону. Так, устойчивость керамики по от ношению к среде организма приводит к тому, что кость не может врасти в имплантат, и место контакта запо- няется волокнистой соединительной тканью, которая механически охватывает инородное тело.

Ясно, что та кой контакт не может быть прочным. Похвальные прочностные характеристики керамики оборачивают ся ее повышенной жесткостью.
Представим себе модель керамического имплантата в кости в виде двух со стыкованных разнородных материалов:
один из них – мягкий (кость),
другой – жесткий (керамика).

Если приложить к такой системе механическую нагрузку, то она распределится неравномерно: большую часть возь мет на себя жесткий керамический элемент.
При отсут ствии привычной нагрузки клетки костной ткани запу скают процесс растворения кости, которая приводит к развитию остеопороза – болезни, заключающейся в уменьшении массы костей за счет развития их порис тости.
Остеопороз в сочетании с изначально непроч ным контактом керамика–кость означает, что в при контактной области кости вероятность перелома особенно велика.
Из 100 тыс. операций по трансплан тации костной ткани, проводимых ежегодно в Велико британии, 18% составляют повторные операции по за мене имплантата, утраченного в силу описанных выше причин [4].

Следует отметить еще один недостаток, присущий керамическим материалам. Речь идет об их повышен ной хрупкости, то есть неспособности выдерживать заметные деформации без разрушения.
Нагрузка, при ложенная к хрупкой керамике, приводит к очень быст рому – катастрофическому, росту микротрещин, име ющихся практически в любом материале, и как следствие – к разрушению. Это явление особенно за- метно при динамической нагрузке: ударах, толчках и т.д. Таким образом, не только зона контакта керамика– кость, но и сам керамический имплантат при опреде- ленных условиях может являться областью вероятного перелома.

Несмотря на перечисленные недостатки, сущест вуют области травматологии и ортопедии, где керами ческим имплантатам нет альтернативы. В первую оче редь это относится к протезированию тазобедренного сустава. Наиболее широко используют здесь керамику из оксида алюминия (Al2O3) с добавкой очень малых количеств MgO (менее 0,5%) с целью получения мел козернистого поликристаллического материала.следствие – к разрушению. Это явление особенно заметно при динамической нагрузке: ударах, толчках и т.д. Таким образом, не только зона контакта керамика–кость, но и сам керамический имплантат при опреде ленных условиях может являться областью вероятного перелома.

Несмотря на перечисленные недостатки, существуют области травматологии и ортопедии, где керамическим имплантатам нет альтернативы. В первую очередь это относится к протезированию тазобедренного сустава. Наиболее широко используют здесь керамику из оксида алюминия (Al2O3) с добавкой очень малых количеств MgO (менее 0,5%) с целью получения мел козернистого поликристаллического материала. Низкой трещиностойкости, присущей керамике на основе Al2O3, лишен керамический материал, изготовленный из оксида циркония (ZrO2) с добавками оксидов маг ния или иттрия. За свои великолепные механические характеристики подобный материал получил название “керамической стали”.

Стеклокерамические материалы

Как известно, обычное стекло представляет собой достаточно быстро охлажденный расплав, содержащий оксиды Na2O, CaO, SiO2, а также другие оксидные до бавки.
Биоактивные стекла, история использования которых насчитывает уже более 30 лет, содержат в сво ем составе оксиды Na2O, CaO, SiO2, P2O5.
При созда нии большинства биостекол используется состав 45S5:
24,5% Na2O,
24,5% CaO,
45% SiO2,
6% P2O5.
Изменяя состав, можно в широких пределах менять биоактив ность таких материалов. Медленное охлаждение рас плава указанных оксидов по специальным температурным режимам позволяет частично закристаллизовать стекло, при этом чаще всего образуется метасиликат кальция – волластонит CaSiO3 и получить смешанные, стеклокристаллические материалы – биоситаллы, которые имеют более высокие по сравнению со стеклами механические характеристики.

Биостекла и материалы на их основе не воспринимаются организмом как что-то чужое, напротив, серия биохимических реакций (рис. 2) на границе биостекло–кость приводит к интенсивному образованию костной ткани в области контакта и в конечном счете к врастанию имплантата в костную ткань.



Рис. 2. “События” на границе биостекла и костной ткани:
1 – формирование Si–OH-групп на поверхности стекла в результате ионного обмена,
2 – образование аморфного фосфата кальция на поверхности гидратированного стекла и его кристаллизация в ГАП,
3 – адсорбция биологически активных веществ апатитовым слоем,
4 – “включение” иммунной систе мы; направленный выброс и адсорбция специфических костных белков,
5 – прикрепление недифференцированных клеток и их превращение в костные клетки,
6 – рост костного матрикса и его минерализация,
7 – перестройка костной ткани и “зарастание” промежутка между стеклом и костью. Условно говоря, граница между “неживым” и “живым” проходит по стадиям 4–5.

Следует отметить, что переходный слой между биостеклом и костью может иметь толщину до 1 мм, ср. со слоем волокнис той соединительной ткани, имеющим толщину порядка 1 мкм, в случае имплантирования биоинертной керами ки) и быть настолько прочным, что перелом произойдет в любом другом месте, но не в зоне срастания [1].

Считается, что ключевым элементом, который обеспечивает высокую биоактивность указанных материалов, является кремний. Гидролиз биостекла в межтканевой жидкости приводит к образованию тонкого желеобразного слоя (геля) кремниевой кислоты – SiO2xH2O на поверхности имплантата. Отрицательно заряженные гидроксильные группы поверхности слоя кремневой кислоты притягивают из окружающего рас твора межтканевой жидкости ионы Ca2+, заряд поверх ности становится положительным, затем на поверх ность осаждаются фосфат-ионы – происходит рост слоя гидроксиапатита.

Механические характеристики биостекол не столь обнадеживающие, как их биосовместимость и актив ность. В силу этого биостекла находят применение в качестве малых или слабонагружаемых имплантатов в стоматологии и челюстно-лицевой хирургии.

Материалы на основе фосфатов кальция

При температуре человеческого тела в контакте с водной средой устойчивы только четыре индивидуаль ных фосфата кальция. Водная среда при 37°С и pH > 5 разлагает фосфаты кальция с образованием гидрокси апатита – наиболее устойчивого фосфата кальция в ус ловиях организма. В присутствии паров воды ГАП ус тойчив к нагреванию вплоть до температуры 1360° С!

Основные виды фосфатов кальция сведены в табл. 2.

Таблица 2. Некоторые фосфаты кальция и их свойства - отделенные чертой в нижней части таблицы фосфаты кальция не суще ствуют в водных растворах



Следует отметить, что плазма крови, равно как и другие межтканевые жидкости, пересыщена относительно ГАП. Это означает, что из межтканевых жидкостей мо гут самопроизвольно выпадать кристаллы ГАП, и если этого не происходит, то лишь благодаря сложным био химическим процессам локального связывания и вы свобождения ионов кальция и фосфат-ионов с участием биополимеров и ферментов.
При нарушениях нормаль ного обмена веществ в организме происходит кристал лизация ГАП в любых (необязательно костных) тканях – процесс патологической кальцификации тканей. Это явление сопровождает образование фосфатных кам ней, обызвествление сосудов, рост атеросклеротичес ких бляшек.

В действительности ГАП является соединением пе ременного состава, и его формула может быть представ лена как

Ca_10?x(HPO4)_x(PO4)_6?x(OH)_2?x,

где 0<х<1, то есть отношение Са/Р может меняться от 1,5 при х = 1 до 1,67 при х = 0).
В кристаллической структуре апати та возможна частичная замена (замещение) катионов кальция на другие ионы, например на Sr2+, Ba2+, Be2+, Pb2+.
Фосфат-ионы могут быть замещены на или а вместо ОН-групп – Cl?, Br?, F?.
Значительное количество фтора входит в состав ГАП, содержащегося в зубах.

Характерной чертой ГАП, составляющего костные ткани организма, является присутствие в его структуре. Карбонат-ион является одним из основных источников деформации решетки апатита, создающей локальные механические напряжения и дефекты в кри сталлах ГАП, и определяющей биологическую актив ность костного апатита, часто называемого в этой связи карбонат-апатитом.
С определенной долей условности формулу минерального компонента костных тканей можно записать в виде

Ca₉(CO₃)x(HPO₄)_y(PO₄)₅(OH)
(гдеx+y= 1; интересно, что с возрастом содержание карбонат-иона в костном ГАП возрастает и наряду с другими причинами вызывает понижение механичес кой прочности костей у пожилых людей).

Как следст вие весьма желательно, чтобы синтетический ГАП, вы двигаемый на роль заменителя биоапатита, был бы похожим на своего природного “собрата”: состоял из пластинчатых кристаллов малого размера (50 нм) и имел в своем составе карбонат-ион.

Методы получения гидроксиапатита. Получение порошка гидроксиапатита проводят либо растворными методами, либо в ходе твердофазного синтеза. При осаждении из водных растворов при pH > 6 получают мелкокристаллический порошок. Из класси ческих “мокрых” методов синтеза ГАП можно упомя нуть следующее (уравнения 1, 2):Методы получения гидроксиапатита. Получение порошка гидроксиапатита проводят либо растворными методами, либо в ходе твердофазного синтеза. При осаждении из водных растворов при pH > 6 получают мелкокристаллический порошок. Из класси ческих “мокрых” методов синтеза ГАП можно упомя нуть следующее (уравнения 1, 2):

10Ca(NO₃)₂ + 6(NH₄)2HPO₄ + 8H₂O = Ca₁₀(PO₄)6(OH)₂v+ 20NH₄NO₃, (1)
10Ca(OH)₂ + 6H₃PO₄ = Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ v + 18H₂O. (2)

Причем в качестве реагентов в реакции (1) могут быть взяты другие соли, например хлорид кальция и фосфат натрия.
На начальной стадии реакции часто образуют ся аморфные осадки фосфатов кальция с отношением Са/Р, необязательно совпадающим с идеальным 1,67, и лишь затем в течение длительного периода времени, часто занимающего несколько дней, происходит крис таллизация собственно гидроксиапатита.
Форма крис таллов, получаемых осаждением, может быть самой разнообразной:
стержни, иголки, округлые частицы, тонкие пластины.
Размеры и форма кристаллов поми мо времени кристаллизации и концентрации раство ров реагентов определяются присутствующими в раст воре примесями.
От размера и формы кристаллов ГАП зависит, насколько биоактивен будет полученный по- рошок [2].

Сравнительно редко из-за очень низких скоростей процессов для синтеза порошков ГАП используют реакции гидролиза фосфатов кальция, например гидро фосфата кальция в щелочной среде:

10CaHPO₄v+ 8NaOH = Ca₁₀(PO₄)6(OH)₂v+ 4 Na₂HPO₄+ 6H₂O. (3)

Тем не менее подобные гидролитические реакции иг рают значительную роль в процессах отверждения са мосхватывающихся фосфатных цементов (см. ниже).
Твердофазный синтез (реакции (4), (5)) позволяет получать крупнокристаллический материал с задан ным отношением Са/Р, но требует продолжительного нагревания при температуре 1000–1300°С.
Отжиги при высокой температуре применяются и для спекания предварительно полученных, например, растворными методами, порошков при создании фосфатных керамик:

6CaHPO₄.2H₂O + 4CaO = Ca₁₀(PO₄)6(OH)₂ + 4H₂O^, (4)
10СaCO₃ + 6(NH₄)2HPO₄ = Ca₁₀(PO₄)6(OH)₂ + 10CO₂^ + 12NH₃^ + 8H₂O^. (5)

Керамика на основе гидроксиапатита

Гидроксиапатит является одним из наиболее приемлемых материа лов для изготовления искусственных имплантатов в силу своей прекрасной биосовместимости. К сожале нию, не удается получить керамику с необходимой прочностью на основе чистого ГАП, что существенно ограничивает область ее применения.
Керамика на ос нове ГАП характеризуется довольно низкой стойкос тью к распространению трещин и большим разбросом экспериментальных значений прочности от образца к образцу.
Влажная среда, имитирующая среду организ ма, лишь усугубляет эти отрицательные свойства кера мики. Из-за этих причин ведется интенсивный поиск новых композиционных материалов с улучшенными механическими характеристиками.

Низкая раствори мость синтетического ГАП (см. табл. 2) оборачивается его невысокой биоактивностью:
костные клетки мед ленно “переваривают” предложенный им источник кальция и фосфора;
как следствие кость медленно врастает в керамический имплантат.

Для повышения биоактивности ГАП разбавляют более растворимыми фосфатами кальция, например трехзамещенным ор тофосфатом, или же изготавливают пористую ГАП- керамику.

Пористая керамика из гидроксиапатита широко применяется как костный заменитель в силу хорошего срастания с костной тканью. Костная ткань прорастает в поры имплантата, тем не менее наличие крупных пор заметно ухудшает его прочность [1].

Предложены различные методы синтеза пористой ГАП-керамики. Наиболее оригинальный метод ис пользует готовый остов из СаСО3, особенности струк туры которого наследует получаемый гидроксиапатит.
С этой целью применяют такой природный материал, как коралл - основное вещество скелета СаСО3, кото рый при длительном нагревании в растворе гидрофос фата аммония в автоклаве переходит в ГАП по реакции (5), сохраняя исходную пористую структуру коралла [2].

Кальций-фосфатные костные цементы представля ют собой смесь порошков фосфатов кальция различно го состава и воды или растворов Н3РО4, Na2HPO4.
Подобная смесь превращается в ГАП даже при 37°С в ходе схватывания (затвердевания) цемента, образуя по ристую массу. Время схватывания может быть умень- шено до нескольких минут.

Классической является фосфатная цементная сис тема, в основе которой лежит реакция

2CaHPO₄ + 2Са₄Р₂О₉ = Ca₁₀(PO₄)6(OH)₂ . (6)

Гидрофосфат CaHPO₄ – более кислое (Са/Р(=1) < < 1,67), а тетракальциевый фосфат – более основное соединение (Ca/P(=2) > 1,67) по сравнению с гидро ксиапатитом, то есть реакция (6) может рассматривать ся как своего рода реакция нейтрализации. К достоин ствам фосфатных цементов следует отнести их высокую биоактивность, биосовместимость. Кроме того, це ментной массе легко придать любую форму, что очень удобно при заполнении костных дефектов или пломбировании зубных каналов.
Если удастся улучшить их прочность, то фосфатные цементы смогут заменить со бой цементы на основе полиметилметакрилата, которые используются для фиксации костей и имплантатов.

Композиционные материалы фосфат кальция – полимер

Стремление улучшить механические характери стики кальций-фосфатной керамики привело к созда нию композиционных материалов на основе фосфатов кальция и различных полимеров.
В подобной линии развития биоматериалов можно усмотреть общую тен денцию современного материаловедения к широкому использованию композиционных материалов, но, ве роятно, важнее увидеть здесь попытку учиться у приро ды, попытку доступными для современной науки сред ствами моделировать состав и организацию костной ткани.

В настоящее время в качестве органической со ставляющей используют биодеградируемые полимеры:
желатин, коллаген, полигликолиды, полилактиды.

Композиты ГАП–коллаген по химическому соста ву соответствуют реальной кости, хотя и не обладают соответствующей структурной организацией.
Такие композиты могут быть получены, например, прессова нием в течение нескольких дней смеси коллагена и по рошка гидроксиапатита или осаждением кристаллов ГАП из растворов, имеющих состав межтканевой жид кости, на коллагеновые волокна.

В первом случае по лучаются материалы с довольно низкими механичес кими характеристиками.

Вторая методика моделирует не только состав, но и механизм образования костной ткани (минерализация органического матрикса). По этой причине подобный прием называют биомимети ческим, то есть воспроизводящим природный процесс.
Расстояние между волокнами коллагена определяет размер растущих кристаллов апатита. Полученный та- ким образом пористый материал характеризуется вы- сокой биоактивностью, большей, чем ГАП и коллаген в отдельности.

Осознание того факта, что ГАП-коллагеновые ком позиты по своему составу тождественны костной ткани и фактически являются источником минеральных и органических веществ для костных клеток, привело к возникновению регенерационного подхода, в котором акцент делается не на замещение дефекта имплантатом с подходящими механическими характеристиками, а на быструю биодеградацию материала и замену его ко стной тканью [1].
При этом имплантируемый компо зит первоначально играет роль опорного и направляю щего элемента, способствующего росту костной ткани, а в дальнейшем постепенно рассасывается.
Конечно, желательно, чтобы имплантат обладал и приемлемым уровнем механических характеристик и мог бы нести нагрузку в послеоперационный период до полной за- мены его костной тканью.

Перспективы применения биокерамики

В начале статьи приводился набор требований к материалам, претендующим на роль заменителей кост ной ткани. Среди них особое значение имеют механи ческие и биологические свойства имплантатов.
Срав- нение механических свойств упомянутых в статье материалов и костной ткани приведено на рис. 3, где все материалы расположены на координатной плос кости в соответствии со значениями их жесткости (упругости) и трещиностойкости [4].

Рис. 3. Сравнение механических свойств различ- ных биоматериалов.

Разумным компромиссом между противоречивыми требованиями, предъявляемыми к костным имплантатам, являются композиты ГАП–полимер, которые обладают близкими к кости механическими свойствами и проявляют высо кую биоактивность.

Отчетливые перспективы при залечивании неболь ших костных дефектов сулит применение уже упомя нутого регенерационного подхода, где на первое место у материалов выходят их биологические свойства.
Сам факт разработки материалов, стимулирующих остео синтез, означает, что после почти полувекового актив ного применения биоматериалов приходит понимание исключительной сложности задачи восстановления и замены костной ткани.
Применение того или иного материала находится в зависимости как от медико- биологических характеристик костного дефекта, так и, вероятно, от конкретного клинического случая.
Следо вательно, решение указанной задачи возможно лишь при наличии целого спектра биоматериалов. Выбор из них материала, максимально удовлетворяющего требо- ваниям конкретного случая, – ключ к успеху.